Officina Farmaceutica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

L’Officina farmaceutica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù è una struttura dedicata alla generazione di prodotti di terapia cellulare e genica, configurabili nell’ambito delle terapie avanzate, o ATMP (Advanced Therapy Medicinal Products), in accordo alle Buone Pratiche di Fabbricazione, le Good Manufacturing Practice (GMP).

Creata all’interno dei laboratori di ricerca nella sede di San Paolo fuori le Mura, la struttura ha una superficie di circa 1.400 mq, che la rende la più grande GMP facility presente in ambito accademico sul territorio italiano. La sua attività è rivolta principalmente al settore pediatrico e oncologico e integra ricerca, sviluppo preclinico, produzione secondo standard GMP, sperimentazione clinica e monitoraggio dei pazienti trattati.

Il ruolo dell’Officina nel sistema Bambino Gesù

L’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Istituzione della Santa Sede, si presenta come il più grande Policlinico e Centro di ricerca pediatrico in Europa. Collegato ai maggiori centri internazionali del settore, è punto di riferimento per la salute di bambini e ragazzi provenienti da tutta Italia e dall’estero.

San Paolo è anche la sede dei grandi laboratori di ricerca dell’Ospedale, attrezzati con le più moderne tecnologie per le indagini genetiche e cellulari, compresa un’Officina farmaceutica dedicata alla produzione di terapie avanzate. L’offerta assistenziale del Bambino Gesù copre tutte le specialità mediche e chirurgiche in ambito pediatrico.

Nel 2023 l’attività di ricerca ha prodotto 1.091 pubblicazioni scientifiche, con 694 progetti di ricerca e oltre 430 studi clinici attivi. L’Ospedale Bambino Gesù è tra i pochi centri europei autorizzati ad eseguire tutti i tipi di trapianto d’organo, cellule e tessuti in età pediatrica: 348 quelli complessivamente realizzati nel 2023, a cui si aggiungono 5 impianti di cuori artificiali.

Finanziato per circa 19,5 milioni di euro dal PNRR, sarà dedicato alla ricerca e sviluppo di terapie avanzate da produrre nell’adiacente Officina Farmaceutica dell’Ospedale Pediatrico romano. La disponibilità di questo nuovo Laboratorio, e la rete dei Centri coinvolti e integrati in questo piano nazionale, si tradurrà quindi in un forte impulso innovativo a sostegno della terapia personalizzata, con una significativa ricaduta traslazionale in numerose malattie pediatriche onco-ematologiche, immunologiche e metaboliche.

Che cosa sono le terapie avanzate

L’Officina farmaceutica dell’Ospedale Bambino Gesù è dedicata alla generazione di prodotti di terapia cellulare e genica, configurabili nell’ambito delle terapie avanzate (ATMP - Advanced Therapy Medical Products) in accordo alle Buone Pratiche di Fabbricazione (Good Manufacturing Practice - GMP).

“L' officina farmaceutica è un ambiente sterile in cui si producono farmaci per terapie avanzate” - spiega Monica Gunetti, responsabile dell' officina farmaceutica dell'Ospedale Bambino Gesù - “Nuovi farmaci biotecnologici il cui principio attivo è costituito da cellule e che hanno spostato attenzione da farmaci per masse di persona a farmaci per nicchie di pazienti. Medicina personalizzata, quindi, e farmaci di precisione".

“Cellule ingegnerizzate impiegate nella terapia di molte neoplasie ma anche in malattie non tumorali come quelle autoimmuni” precisa Andrea Onetti Muda, direttore scientifico dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù.

Terapia cellulare

Le cellule del sangue periferico o del midollo osseo dei piccoli pazienti o dei donatori sani vengono raccolte e manipolate nell'officina farmaceutica e poi somministrate per infusione. I prodotti possono essere autologhi, quando si basano su cellule del paziente, oppure allogenici, quando utilizzano cellule di donatori sani.

La Struttura si occupa di sviluppare Terapie cellulari e geniche innovative nel settore primariamente pediatrico e oncologico. In particolare, il maggior campo di azione dell’Unità è nel settore dell’immunoterapia adottiva, ovvero sviluppare prodotti terapeutici che si basano su cellule del sistema immunitario dei pazienti (prodotti autologhi) o di donatori sani (prodotti allogenici) geneticamente modificati con vettori virali per indurre l’espressione di recettori chimerici (CAR) diretti verso antigeni espressi sulla membrana delle cellule neoplastiche.

Terapia genica e cellule CAR-T

La struttura è coinvolta nello sviluppo di prodotti cellulari geneticamente modificati, compresi quelli destinati alla terapia CAR-T. Le cellule CAR-T vengono preparate modificando geneticamente cellule del sistema immunitario affinché riconoscano determinati antigeni presenti sulla superficie delle cellule neoplastiche.

Nel 2020 è stata impegnata in uno studio clinico che impiega Cellule Mesenchimali Stromali (MSC) e tre studi clinici basati su cellule CAR-T. In particolare si è occupata del trasferimento tecnologico di due nuovi prodotti di terapia CAR-T, uno per l’impiego di una piattaforma automatizzata per la produzione delle cellule CAR-T utilizzando un vettore lentivirale per l’espressione del recettore CAR.CD19.

Si è occupata inoltre dello sviluppo di un prodotto CAR-T destinato ai pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, da linfomi del mediastino, da linfomi anaplastici a larghe cellule e da linfomi T cutanei.

Una produzione in asepsi

Il processo di produzione di questi farmaci è delicato e complesso. C'è un controllo continuo per garantire la totale sterilità degli ambienti dall'inizio alla fine del processo perchè si tratta di cellule vive che non possono essere sterilizzate, altrimenti morirebbero e non avrebbero alcun effetto terapeutico.

E' la cosidetta “produzione in asepsi”. Vengono prodotti farmaci freschi ma anche altri, che possono essere congelati e che vengono conservati nella biobanca.

La preparazione dei farmaci segue la normativa nazionale e internazionale, con modelli precisi di attività, che permettono il controllo delle strutture e di tutti i processi. L’area di produzione conta oggi otto stanze di manipolazione per i prodotti genicamente modificati con vettori virali, e una stanza per la manipolazione estensiva dei prodotti cellulari.

Struttura, autorizzazioni e standard GMP

Creata all’interno dei laboratori di ricerca nella sede di San Paolo fuori le Mura, la struttura ha una superficie di circa 1.400 mq, che la rende la più grande GMP facility presente in ambito accademico sul territorio italiano. L’Officina farmaceutica del Bambino Gesù è nata nel 2014.

Nell’arco del 2020, è stata ispezionata da parte dell’Agenzia Regolatoria AIFA, che ha approvato il nuovo assetto rimodulato dell’area di produzione. Due anni dopo è arrivata la prima autorizzazione dall’Agenzia Italiana del Farmaco.

La Farmacia ospedaliera ha ricevuto il rinnovo della certificazione di Qualità ISO 9001. La produzione di terapie avanzate richiede ambienti controllati, procedure documentate e verifiche continue delle strutture, delle apparecchiature, dei materiali e dei processi.

Dal laboratorio alla terapia

L’Unità, dopo aver raccolto i dati preclinici di efficacia dei nuovi prodotti, si occupa poi di effettuare il Trasferimento tecnologico del farmaco presso l’Officina farmaceutica, incaricata dello sviluppo GMP (Good Manufacturing Practice).

Il trasferimento tecnologico collega la fase di ricerca alla produzione regolamentata del prodotto destinato agli studi clinici. Il percorso comprende lo sviluppo del processo, la definizione delle procedure operative e la produzione secondo requisiti verificabili.

Nell’ambito del Centro Nazionale, il Bambino Gesù - con la leadership scientifica del professor Franco Locatelli - assieme a 32 Centri di eccellenza italiani pubblici e 12 privati, ha coordinato e coordina le attività legate allo sviluppo preclinico, alle buone pratiche di fabbricazione (GMP) e alle sperimentazioni cliniche dei Prodotti medicinali per la terapia genica (GTMP).

“Il nuovo Laboratorio di Terapia Genica è il frutto di un lavoro corale che unisce il Bambino Gesù agli altri partner del Centro Nazionale di Ricerca per lo Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci a RNA”, ha dichiarato Locatelli. “Insieme stiamo costruendo un ecosistema scientifico e produttivo capace di accelerare lo sviluppo di terapie avanzate e di renderle concretamente disponibili per i bambini e le famiglie che ne hanno più bisogno.

Il nuovo Laboratorio di Terapia Genica

L’evento si è concluso con la presentazione, da parte del Prof. Locatelli, del nuovo Laboratorio di Terapia Genica dell’Ospedale, finanziato per circa 19,5 milioni di euro dal PNRR-NextGenerationEU attraverso il Ministero dell’Università e della Ricerca grazie alla progettualità condotta dal Centro Nazionale di Ricerca per lo Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci a RNA.

Il nuovo laboratorio, dedicato alla ricerca e sviluppo di farmaci cellulari geneticamente modificati da produrre nell’adiacente Officina Farmaceutica dell’Ospedale, si sviluppa in uno spazio di circa 700 metri quadri. Con un investimento infrastrutturale di circa 3,5 milioni di euro e un nuovo parco tecnologico del valore di circa 6,5 milioni di euro, il progetto si distingue per la portata e l’impatto strategico.

A questi si aggiunge un importante investimento in ricercatori e medici. Il nuovo Laboratorio di Terapia Genica è il frutto di un lavoro corale che unisce il Bambino Gesù agli altri partner del Centro Nazionale di Ricerca per lo Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci a RNA.

È stato, inoltre, presentato e inaugurato il nuovo Laboratorio di Terapia Genica finanziato dal Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR), attraverso il Ministero dell’Università e della Ricerca nell’ambito della progettualità condotta dal Centro Nazionale di Ricerca Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci a RNA. Un importante investimento sul futuro della medicina personalizzata.

Le aree terapeutiche

La Struttura si occupa di sviluppare Terapie cellulari e geniche innovative nel settore primariamente pediatrico e oncologico. Il campo di applicazione comprende soprattutto l’immunoterapia adottiva e lo sviluppo di prodotti diretti contro antigeni espressi dalle cellule neoplastiche.

Le cellule ingegnerizzate vengono impiegate nella terapia di molte neoplasie ma anche in malattie non tumorali come quelle autoimmuni. La disponibilità di questo nuovo Laboratorio, e la rete dei Centri coinvolti e integrati in questo piano nazionale, si tradurrà quindi in un forte impulso innovativo a sostegno della terapia personalizzata, con una significativa ricaduta traslazionale in numerose malattie pediatriche onco-ematologiche, immunologiche e metaboliche.

Diversi prodotti sviluppati e in via di sviluppo al Bambino Gesù, infatti, possono essere adattati e impiegati in pazienti adulti e altre tipologie di patologie. L’obiettivo è di mettere a punto terapie all’avanguardia per un numero sempre crescente di pazienti.

Monitoraggio dei pazienti dopo l’infusione

Inoltre, l’Unità si fa poi capo del monitoraggio continuo dei pazienti che hanno ricevuto farmaci di terapia avanzata. Le attività dell’Unità garantiscono il monitoraggio del paziente post-infusione del farmaco di terapia cellulare e genica.

Infatti, come previsto dai protocolli clinici, è necessario studiare e monitorare in maniera approfondita i pazienti trattati, al fine di verificare la farmacocinetica del prodotto, e individuare marcatori biologici che correlano con la risposta al trattamento o con l’insorgenza di tossicità specifiche.

Il monitoraggio dopo l’infusione consente di raccogliere informazioni sull’andamento della terapia, sulla permanenza e sul comportamento del prodotto nell’organismo, sulla risposta clinica e sugli eventuali effetti indesiderati.

La Farmacia ospedaliera e l’Officina farmaceutica

La Farmacia ospedaliera si occupa di tutto ciò che riguarda farmaci, dispositivi medici, dispositivi diagnostici e altro materiale sanitario, dall'acquisto alla distribuzione in tutte le sedi e reparti dell'Ospedale. I farmacisti lavorano a stretto contatto con medici e infermieri di tutto l'Ospedale.

La squadra specializzata della Farmacia, su indicazione dei medici, prepara terapie e medicinali personalizzati alle esigenze dei bambini e dei ragazzi. In particolare:

• Chemioterapie
• Nutrizioni parenterali
• Preparati galenici
• Antibiotici

La Farmacia ospedaliera prepara, in locali a contaminazione controllata, farmaci personalizzati. In particolare, le terapie onco-ematologiche per via iniettabile che prevedono l'utilizzo di farmaci citotossici e le sacche per nutrizione parenterale.

La Farmacia ospedaliera è centro di riferimento per il trattamento di malattie oncologiche pediatriche, grazie all'uso di farmaci biologici innovativi ATMPs (CAR T). I farmacisti di reparto affiancano medici e infermieri in corsia per la terapia con farmaci, dal momento della prescrizione fino al controllo dopo la somministrazione.

Funzioni della Farmacia ospedaliera

• Programmazione, pianificazione, gestione degli acquisti, coordinamento della redazione dei capitolati tecnici, partecipazione alle commissioni tecniche di valutazione per l'aggiudicazione delle forniture
• Gestione del magazzino con un controllo quantitativo e qualitativo.
• Verifica della corretta conservazione e distribuzione di farmaci e dispositivi
• Distribuzione dei farmaci alle famiglie di bambini e ragazzi che tornano a casa dopo il ricovero (circa 6.300 ogni anno) o che hanno alcune malattie croniche, come previsto per legge dal "File F" un documento per la rendicontazione somministrati in ospedale per le terapie domiciliari o, ancora, gestiti tramite rimborso AIFA 5%
• Gestione dei farmaci somministrati in regime ambulatoriale (File F) con preparazione galenica centralizzata
• Formazione e informazione sul corretto uso dei farmaci, dispositivi medici e materiale sanitario
• Farmacovigilanza: tutte le attività che servono a valutare, comprendere e prevenire i problemi che riguardano l'uso dei medicinali
• Gestione dei farmaci nelle sperimentazioni cliniche
• Partecipazione a Commissioni strategiche dell'Ospedale: il Comitato per il controllo delle infezioni ospedaliere, Comitato per i dispositivi medici, Comitato per il prontuario farmaceutico, Comitato etico, Comitato rischio clinico, Comitato buon uso del sangue

La Farmacia ospedaliera si occupa anche della distribuzione dei farmaci alle famiglie di bambini e ragazzi che tornano a casa dopo il ricovero o che hanno alcune malattie croniche, della gestione dei farmaci utilizzati negli studi clinici e della formazione sul corretto uso dei medicinali e dei dispositivi sanitari.

Ricerca traslazionale e medicina personalizzata

Dal 1985 ad oggi, il Bambino Gesù ha costruito un modello unico di integrazione tra ricerca e cura: dal primo trapianto di cuore effettuato in Italia su un bambino (1986) al primo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche su un bambino con medulloblastoma (1989), dal primo trapianto di cellule staminali geneticamente modificate da genitore a figlio (2014), al primo paziente italiano affetto da leucemia linfoblastica acuta trattato all’interno di uno studio clinico con cellule CAR-T (2018), dal primo paziente italiano con talassemia trattato con una terapia genica sperimentale (2020) ai recenti successi con le prime terapie CAR-T al mondo per malattie autoimmuni pediatriche.

Non sempre - soprattutto in un Paese come l’Italia - ricerca, tecnologia e pratica clinica riescono ad unirsi in uno stesso luogo ed entrare in sinergia. L’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù ci è riuscito, creando quel che viene definita ricerca traslazionale, con un flusso continuo e bidirezionale: dalla ricerca fatta al bancone al letto del paziente, e dalla pratica sul paziente di nuovo al bancone.

La ricerca traslazionale collega quindi le attività di laboratorio, lo sviluppo dei prodotti, la produzione regolamentata e l’impiego clinico. La pratica clinica contribuisce a sua volta a orientare nuove ricerche, migliorare i processi e individuare risposte terapeutiche più adatte alle caratteristiche dei singoli pazienti.

Durante la tavola rotonda dedicata al presente e al futuro della ricerca del Bambino Gesù è emersa la visione di una medicina personalizzata e condivisa: una ricerca che costruisce terapie su misura per ogni bambino, ma punta anche a rendere queste scoperte accessibili a tutti i pazienti, pediatrici e adulti.

Lo sviluppo delle terapie avanzate al Bambino Gesù

Le scelte strategiche compiute negli anni passati per anticipare la ricerca sulle terapie avanzate - risale al 1997 la creazione del reparto Modulo Interdisciplinare per le Terapie Avanzate (MITA) dedicato ai trapianti di midollo - si rivelano oggi decisive, con benefici che si estendono già oltre l’oncologia, a vantaggio non solo dei bambini trattati al Bambino Gesù, ma anche da altri centri e degli adulti.

Il primo paziente fu trattato dopo circa tre anni! Frutto di un enorme impegno, del lavoro di un team multidisciplinare tra ricerca e clinica. “Il nostro impegno è quello di allargare sempre di più la nostra trincea e i nostri confini: cercare di utilizzare queste terapie innovative sempre meglio, con maggiore efficacia, minori effetti tossici, dando delle prospettive di vita sempre più lunghe e non solo ai nostri pazienti pediatrici.”

“Quarant’anni fa, il mondo della pediatria era molto diverso da quello che conosciamo oggi, le possibilità terapeutiche erano limitate, la ricerca poco integrata con la clinica, le tecnologie ancora poco più che rudimentali. Eppure, già allora era presente un piccolo seme che germogliava: c’era una visione.

Quella di unire la cura dei più fragili alla forza della ricerca scientifica. Quella visione è diventata una realtà, e lo è diventata più rapidamente e su scala più ampia di quanto allora si potesse mai immaginare”.

Ricerca clinica e farmaci pediatrici

Garantire ai bambini farmaci studiati appositamente per loro è un obiettivo che scienziati, medici e regolatori, in Europa come negli Stati Uniti, si sono posti ormai da tempo, senza tuttavia aver raggiunto ancora i risultati auspicati.

In base a tale documento, le aziende farmaceutiche, per ottenere l'autorizzazione a immettere sul mercato un nuovo medicinale, sono tenute a presentare un Piano di indagine pediatrico (Pip) al fine di verificare, attraverso test specifici, il dosaggio, la formulazione e il grado di sicurezza con cui il farmaco può essere utilizzato anche sui bambini.

Nonostante dal 2007 ad oggi sia stata attivata una mole crescente di sperimentazioni con il coinvolgimento di migliaia di bambini, i farmaci autorizzati con specifica indicazione pediatrica sono ancora pochi (circa 30), mentre oltre il 50% dei farmaci attualmente in uso sui bambini non è stato testato su pazienti pediatrici, ma solo sugli adulti: viene quindi prescritto off-label, cioè fuori dalle indicazioni autorizzate.

L’obiettivo è garantire ai più piccoli maggiore qualità, sicurezza ed efficacia delle cure e farmaci veramente «su misura» per loro. Per far ciò, oltre a superare il “pregiudizio etico” di coinvolgere i bambini in studi clinici, è necessario rafforzare gli investimenti e gli incentivi alla ricerca e la collaborazione con i medici, fare rete a livello internazionale e promuovere una continua revisione scientifica delle letteratura.

La ricerca clinica e l’attività scientifica dell’Ospedale

Nel 2021 sono stati effettuati 27.963 ricoveri, 358 trapianti, 69.103 day hospital, 79.624 visite in pronto soccorso, 2.432.593 prestazioni ambulatoriali. Il Bambino Gesù nel 2021 ha assistito ed arruolato nel registro regionale circa 25.000 malati rari ed è partner di 20 Reti di Riferimento Europeo per le malattie rare, 15 dal 2017 e ulteriori 5 dall’inizio del 2022.

L’attività scientifica è svolta da 1.607 risorse dedicate alla ricerca, e nelle seguenti 9 Aree di ricerca e 2 Unità in riporto diretto al Direttore Scientifico:

• Genetica e Malattie Rare
• Immunologia
• Infettivologia e Sviluppo di Farmaci Pediatrici
• Innovazioni Cliniche, Gestionali e Tecnologiche
• Malattie Multifattoriali e Malattie Complesse
• Medicina Multimodale di Laboratorio
• Oncoematologia
• Pediatria Specialistica Traslazionale
• Scienze Neurologiche e Medicina Riabilitativa
• Immunologia dei Tumori
• Citogenomica Traslazionale

L’Impact Factor Normalizzato 2021 dell’Istituto è di 5.496 punti con 1.365 pubblicazioni, di cui 408 con gruppi internazionali, e 393 progetti di ricerca e 618 studi clinici. L’Ospedale collabora con 3.374 enti.

Organizzazione della produzione di terapie cellulari e geniche

La produzione di un prodotto di terapia avanzata richiede una sequenza coordinata di attività. Le cellule vengono raccolte dal paziente o dal donatore, trasferite nell’area controllata, manipolate secondo procedure definite e sottoposte ai controlli previsti dal processo.

1. Le cellule del sangue periferico o del midollo osseo dei piccoli pazienti o dei donatori sani vengono raccolte.
2. Il materiale cellulare viene manipolato nell’Officina farmaceutica in condizioni controllate.
3. I prodotti cellulari o genicamente modificati vengono sviluppati secondo le Buone Pratiche di Fabbricazione.
4. I prodotti possono essere utilizzati freschi oppure congelati e conservati nella biobanca.
5. La terapia viene somministrata per infusione.
6. Il paziente viene monitorato dopo l’infusione per verificare la risposta, la farmacocinetica e l’eventuale insorgenza di tossicità specifiche.

Il processo di produzione è rigorosamente sterile perché le cellule vive non possono essere sterilizzate. Ogni fase deve quindi essere protetta dal rischio di contaminazione, mantenendo sotto controllo l’ambiente, le operazioni e i materiali utilizzati.

Le sedi della Farmacia ospedaliera

La famiglia può riceve dalla Farmacia ospedaliera solo farmaci, con ricetta di uno dei medici dell'Ospedale per completare il ciclo di cura, per iniziare un ciclo di cura dopo una visita in ambulatorio o per iniziare un ciclo di cura con preparati galenici sterili e non sterili.

Nella sede del Gianicolo la Farmacia è aperta dal lunedì al venerdi, dalle 09.30 alle 16.00, il sabato dalle 9:30 alle 15:00. Nella sede di San Paolo dal lunedì al venerdì dalle 09.00 alle 15.00.

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